CC BY
161
УДК 616.831-002(616.89-008)
ПСИХИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ АУТОИММУННЫХ ЭНЦЕФАЛИТАХ
А.А. Мурашко
Московский научно-исследовательский институт психиатрии -филиал ФБГУ «НМИЦ ПН им. В.П.Сербского» Минздрава России
Аутоиммунные энцефалиты (АЭ) - группа заболеваний, связанных с антителами к внутриклеточным агентам, синаптическим рецепторам, ионным каналам и другим поверхностным белкам, протекающих с различной нейропсихиатрической симптоматикой. Аутоиммунные энцефалиты достаточно редки (распространенность оценивается в 0,8 случаев на 100 000 чел.), при этом с увеличением числа известных антител данный показатель растет [17]. Один из наиболее изученных аутоиммунных энцефалитов - анти-NMDA рецепторный энцефалит по некоторым данным встречается чаще, чем любой отдельно взятый инфекционный энце фалит [21] и может представлять до 1% всех госпитализаций в отделения экстренной помощи [54]. Следующим по частоте встречаемости считается LGI1 энцефалит, распространенность которого оценивается в 0,83 случая на 1 000 000 человек [60].
АЭ могут протекать в форме лимбического энцефалита (ЛЭ), основные клинические черты которого включают в себя подострое развитие нарушений памяти, когнитивного дефицита, поведенческих изменений, аффективной и психотической симптоматики, судорог, двигательных и вегетативных нарушений, наряду со снижением уровня сознания. В некоторых случаях ЛЭ может манифестировать с психических нарушений с дальнейшим развитием (или без него) неврологической симптоматики, тем самым «мимикрируя» под психические расстройства. Другие варианты манифестации расстройств, связанных с аутоантителами, представлены различными неврологическими синдромами (стволовой энцефалит, мозжечковая атаксия, «синдром ригидного человека» и др.) [13].
Целью данного обзора является рассмотрение вариантов аутоиммунных энцефалопатий, протекающих с большим удельным весом психических расстройств, и их психопатологических особенностей. Неврологическим манифестациям уделяется меньше внимания.
При проведении параклинических методов в 60-80% случаев ЛЭ отмечается лимфоцитарный плеоцитоз (обычно менее 100 клеток на мм3), в 50%
случаев обнаруживаются олигоклональные иммуноглобулины в ликворе. При электроэнцефалографии (ЭЭГ) могут выявляться эпилептиформная, медлен-новолновая активность. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга часто регистрируется усиление T2 FLAIR сигнала в медиальных частях височных долей [25]. Неотъемлемой частью диагностики является определение антител, вызвавших заболевание, в сыворотке крови или ликворе пациента, при этом в первом случае требуется проведение подтверждающих методов.
Лечение аутоиммунных энцефалитов включает в себя удаление опухоли (в случаях выявления) и иммунотерапию: пульс-терапия стероидными гормонами, плазмаферез, внутривенное введение иммуноглобулинов, а также ритуксимаб или циклофосфамид в качестве второй линии терапии [70].
Изначально, ЛЭ был описан в рамках паранео-пластического синдрома, но к настоящему времени обнаружено большое количество антител, которые в меньшей степени связаны с опухолевым процессом. Основные антитела, связанные с развитием аутоиммунных энцефалитов, представлены ниже.
I. Антитела к внутриклеточным агентам:
а) Hu антитела;
б) Mal и Ma2 антитела;
в) CRMP-5/CV-2 антитела (CRMP-5 - белок-медиатор ответа на коллапсин-5);
г) GAD65 антитела (GAD - глутаматдекарбоксилаза).
II. Антитела к синаптическим рецепторам, ионным каналам и другим поверхностным белкам:
а) антитела к NMDA рецепторам (NMDA -^метил^-аспартат);
б) LGI1 антитела (LGI1 - богатый лейцином инактивируемый глиомой протеин 1);
в) CASPR2 антитела (CASPR2 - связанный с контактином протеин 2);
г) антитела к AMPA рецепторам (AMPA - а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота);
д) антитела к GABAa и GABAb рецепторам (GABA - гамма-аминомасляная кислота);
е) DPPX антитела (DPPX - дипептидилпептидаза-6);
ж) антитела к D2 рецепторам (D - дофамин);
з) антитела к mGluR5 и mGluRl (mGluR -метаботропные глутаматные рецепторы);
и) антитела к neurexin-3a (neurexin 3a - нейрексин 3а);
к) антитела к рецепторам Gly (Gly - глицин).
Ряд известных антител (Ri, Yo, амфифизин, MOG,
aquaporin-4, IgLON5, GQ1b и другие) не указан в данном списке в связи с превалирующим течением вызванных ими заболеваний в виде очерченных неврологических синдромов [3, 22, 73].
Аутоиммунные энцефалиты, ассоциированные
с антителами к внутриклеточным антигенам
Аутоиммунные энцефалиты, связанные с антителами к внутриклеточным агентам, в подавляющим большинстве случаев (кроме GAD65 антител) являются осложнениями онкологического процесса. Антитела Hu, Ma2, и, реже, CRMP-5 могут вызывать развитие ЛЭ, в то время как для других онко-нейрональных антител (напр., к амфифизину, Ri) он не является типичным синдромом [30, 51, 67]. Нарушения, вызванные онконейрональными антителами, могут стать необратимыми в связи с худшим ответом на иммунотерапию, в сравнении с заболеваниями, вызванными антителами к внеклеточным агентам [20].
Hu антитела. Антитела к Hu кроме лимбическо-го энцефалита могут вызывать развитие ряда синдромов, включающих сенсорную нейропатию, энцефалит Бикерстаффа, нарушения двигательных нейронов и мозжечковую дегенерацию. Более чем в 90% случаев выявляется злокачественный процесс, преимущественно мелкоклеточный рак легких [5]. Среди указанных синдромов ЛЭ развивается примерно в 15% случаев, при этом психопатологическая симптоматика отмечается на фоне отчетливых неврологических нарушений [58]. Среди психических нарушений превалируют депрессивная симптоматика, тревожность, ажитация, в редких случаях психотические симптомы [2, 8, 16, 57].
Ma2 и Ma1 антитела. Заболевания с антителами к Ma2 и/или Mal могут протекать в виде ЛЭ, диэн-цефального синдрома, энцефалита Бикерстаффа или их сочетания. В случаях ЛЭ антитела к Ma2 ассоциированы преимущественно с герминогенными опухолями яичек у мужчин, а антитела к Mal - с опухолями легких [52, 70]. Симптомы, отражающие вовлеченность лимбической системы, отмечаются у 70-80% пациентов [14, 33]. Для ЛЭ с Ma2/Ma1 антителами характерно течение с депрессивной симптоматикой, раздражительностью, галлюцинациями, что практически всегда сопровождается антероградной амнезией и другими неврологическими нарушениями. Описаны отдельные случаи манифестации с изолированными психопатологическими проявлениями в виде страха, панических атак, обсессивно-
компульсивной симптоматики, галлюцинаций [39, 44, 52, 70].
CRMP-5/CV-2 антитела. Заболевания с СЯМР-5/ СУ2 антителами в 90% ассоциированы с мелкоклеточным раком легких, реже - с тимомами и другими опухолями [74]. В большинстве случаев клинические проявления не укладываются в типичные синдромы и представлены различной неврологической симптоматикой, включающей нарушения периферической нервной системы, вегетативные нарушения, мозжечковую атаксию с часто встречающимися хореей (с вовлечением лицевых мышц), оптической нейропа-тией и нарушениями обоняния и вкуса. В четверти случаев описана подостро развивающаяся деменция. Среди психических нарушений также упоминаются личностные изменения, нарушения поведения (агрессивность, раздражительность), аффективные колебания и галлюцинации, с которых в отдельных случаях заболевание может манифестировать [36, 42, 49, 74].
GAD65 антитела. Антитела к GAD65 считаются идиопатическими, менее 25% случаев ассоциированы с опухолевым процессом. В высоких титрах GAD65 антитела (>1 000 и/тЦ) могут быть связаны с развитием «синдрома ригидного человека», мозжечковой атаксии, эпилепсии и ЛЭ. В ряде случаев ЛЭ они сосуществуют с GABAb и другими антителами [68]. Кроме того, патогенность данных антител остается под вопросом, предполагая, что они могут быть эпифеноменом [12]. Психические нарушения отмечаются в 28-60% случаев ЛЭ с GAD65 антителами и представлены аффективными колебаниями (преимущественно тревожно-депрессивная симптоматика) и нарушениями поведения (психомоторное возбуждение), которые могут развиваться за несколько месяцев до появления других расстройств [69].
Антитела к синаптическим рецепторам, ионным каналам и другим поверхностным белкам
Аутоиммунные энцефалиты с антителами к внеклеточным агентам в значительно меньшей степени связаны с опухолевым процессом. Как упоминалось выше, наиболее изученным и наиболее распространенным является анти-NMDA рецепторный энцефалит, однако по мере открытия новых антител, число случаев заболеваний с ними связанных также растет. При отсутствии лечения данные заболевания могут быть причиной летальных исходов, при этом своевременная диагностика и иммуносупрессивная терапия приводят к значительному улучшению или полному выздоровлению в большинстве случаев [13].
Антитела к NMDA рецепторам. Анти-NMDA рецепторный энцефалит развивается преимущественно у людей молодого возраста (до 45 лет), в 4 раза чаще у женщин, чем у мужчин [65]. Среди женщин старше 18 лет заболевание в большом числе случаев (до 58%) связано с опухолями (в основном тератомы яичников), в то время как среди мужчин той же возрастной группы опухоли встречаются примерно в
5% случаев [15]. Классически, заболевание начинается с неспецифических гриппоподобных продромальных проявлений (головные боли, лихорадка, усталость и др.). Далее развивается различная психопатологическая симптоматика, включающая очерченные депрессивные или маниакальные состояния, галлюцина-торно-бредовые расстройства, нарушения мышления, поведенческие нарушения и кататонию. Частые проявления - судорожные припадки, которые могут развиваться на любом этапе заболевания. В течение нескольких недель от начала болезни появляются неврологические осложнения, такие как нарушения речи, памяти, двигательные расстройства, снижение уровня сознания и вегетативные нарушения (гипертермия, повышенная саливация, колебания уровня артериального давления, тахикардия, центральная гиповентиляция), которые требуют госпитализации в реанимационные отделения [11, 15]. При проведении инструментальных и лабораторных методов исследования, кроме плеоцитоза и неспецифических изменений на МРТ и ЭЭГ, возможно выявление специфического паттерна («экстремальные дельта щетки») на электроэнцефалограмме [11].
Важно отметить, что психопатологическая симптоматика отмечается у подавляющего большинства пациентов (95%), а непосредственно психотические нарушения отмечаются у 67% пациентов, с которых более чем в половине случаев заболевание дебютирует [1, 71]. Более того, нередко встречаются бредовые идеи персекуторного характера, зрительные и слуховые галлюцинации, неотличимые от таковых при шизофрении [55]. В связи с этим, многие пациенты (особенно на начальных этапах заболевания) госпитализируются в психиатрические учреждения [11]. У большинства пациентов развиваются неврологические и вегетативные осложнения, что позволяет предположить наличие аутоиммунного процесса, однако в 4-5% случаев заболевание протекает в виде «изолированного» психотического эпизода [40].
Антитела к компонентам комплекса потенциал-зависимых калиевых каналов. LGI1 и CASPR2 -белки, ассоциированные с комплексом потенциал-зависимых калиевых каналов, антитела к которым связаны с развитием нейромиотонии, ЛЭ и синдрома Морвана. Для заболеваний, ассоциированных с антителами к LGI1, более характерно развитие поражений ЦНС, включая ЛЭ, и лучший прогноз в сравнении с антителами к CASPR2, для которых более характерны периферические нарушения и больший риск выявления опухолевого процесса [43]
LGI1 антитела. ЛЭ является наиболее характерным синдромом для LGI1 антител. Средний возраст развития LGI1 энцефалита составляет около 60 лет, болеют несколько чаще мужчины. Только в 10% случаев заболевание связано с опухолевым процессом (тимомы, рак легких). Ключевыми симптомами LGI1 энцефалита считаются фацио-брахиальные дистонические приступы, когнитивные
нарушения, гипонатриемия и психические расстройства. Примерно в половине случаев заболевание манифестирует с фациобрахиальных дистонических приступов, которые считаются специфичными для LGI1 энцефалита, в остальных - с нарушений памяти, приводящих к очерченной клинической картине деменции в течение нескольких недель или месяцев при отсутствии лечения [23, 61]. Однако, авторы, прицельно изучавшие психические нарушения у таких пациентов, сообщают, что инициальной у 44-62% пациентов была симптоматика аффективного спектра, что в некоторых случаях приводило к госпитализации в психиатрические отделения [28, 38]. На протяжении всего заболевания, психопатологические симптомы выявляются в % случаев и представлены как аффективной, так и психотической (бред, галлюцинации) симптоматикой [47, 48].
CASPR2 антитела. CASPR2 энцефалит развивается в пожилом возрасте (средний возраст 66 лет), чаще у мужчин. У 20-50% пациентов выявляются опухоли, в основном тимомы [41]. ЛЭ, ассоциированный с антителами к CASPR2, обычно протекает в сочетании с нейромиотонией или синдромом Морвана. Основными симптомами, кроме когнитивных нарушений и судорог, считаются нейромиотония, мозжечковые симптомы, вегетативные нарушения, бессонница, нейропатические боли и потеря веса [59]. Психотическая симптоматика нередко наблюдается, например, в рамках синдрома Морвана, а изолированные психотические эпизоды, связанные с CASPR2 антителами, чрезвычайно редки [32, 37, 72].
Антитела к AMPA рецепторам. Заболевания, связанные с антителами к AMPA рецепторам, чаще развиваются у пожилых людей (средний возраст 62 года), преимущественно женщин. Опухоли, в основном мелкоклеточный рак легких и тимомы, выявляются в 70% случаев [56]. Клиническая картина в большинстве случаев представлена типичными симптомами ЛЭ: потеря памяти, дезориентация, спутанность, конфабуляции, часто сопровождающиеся судорожными припадками. Сопутствующие психические нарушения при AMPAR энцефалите отмечаются в 20-50% случаев [34, 46]. Также встречаются случаи AMPAR энцефалита, протекающего в виде изолированных психотических эпизодов, в том числе с аффективными нарушениями [18, 24, 34].
Антитела к GABAa и GABAb рецепторам. Заболевания, ассоциированные с антителами к GABAa рецепторам, могут развиваться в разном возрасте (средний - 40 лет) с одинаковой частотой у мужчин и женщин. У одной трети пациентов выявляются опухоли (в основном тимомы). Клиническая картина GABAa рецепторного энцефалита преимущественно представлена судорожными (как парциальными, так и генерализованными) припадками, развивающимися до эпилептического статуса у одной трети пациентов [27]. Сопутствующие психические и поведенческие нарушения, представленные в основном
тревожно-депрессивной и галлюцинаторной симптоматикой, наблюдаются у каждого третьего пациента, в небольшом числе случаев описана кататоническая симптоматика. Некоторые из указанных пациентов до установления диагноза GABAa рецепторного энцефалита наблюдались психиатрами с диагнозами обсессивно-компульсивного расстройства, шизофрении [53]. Для данного энцефалита характерно (в 80% случаев) выявление на МРТ мультифокальных/ диффузных корковых и подкорковых участков усиления T2/FLAIR сигнала [27].
GABAb рецепторный энцефалит чаще развивается у пожилых лиц (средний возраст 61 год) мужского пола. В половине случаев заболевание связано с мелкоклеточным раком легких [13]. В клинической картине также на первый план выходят тяжелые судорожные припадки. У 5-58% пациентов могут наблюдаться сопутствующие поведенческие нарушения и психотическая симптоматика [35, 75].
DPPX антитела. Заболевания, связанные с DPPX антителами, развиваются у лиц разного возраста (средний возраст 52 года), несколько чаще у мужчин. Менее 10% случаев связаны со злокачественным процессом (В-клеточные неоплазии) [13]. В основном DPPX энцефалит начинается с потери веса и/или диареи с дальнейшим развитием когнитивных нарушений, симптомов повышенной возбудимости ЦНС (гиперэкплексия, миоклонус, тремор, судороги) или стволовых или мозжечковых симптомов. Аффективные и психотические нарушения развиваются примерно у 40-80% пациентов, при чем в некоторых случаях (до 40% по отдельным данным) колебания настроения, депрессивная симптоматика может развиваться за несколько месяцев до неврологических проявлений и иногда приводит к госпитализации в психиатрические учреждения [4, 29, 66].
D2рецепторные антитела. Энцефалит, связанный с антителами к D2 рецепторам, протекает в основном с поражением базальных ганглиев. Болеют в основном дети (средний возраст 6 лет), с примерно одинаковым распределением по полу. Опухолевые процессы обычно не выявляются. Клинически перси-стируют двигательные расстройства (паркинсонизм, гиперкинезы), в четверти случаев им сопутствует аффективная и/или психотическая симптоматика [10]. Изменения на МРТ (при наличии) локализованы в области базальных ганглиев [10].
mGluR5 и mGluR1 антитела. Изначально заболевание, связанное с антителами к mgGluR5, носило название «синдрома Офелии», которое в 1982 году Ян Кар описал у своей дочери. У нее наблюдалась прогрессирующая потеря памяти, депрессия, галлюцинации, причудливое поведение, впоследствии была выявлена лимфома Ходжкина, лечение которой привело к практически полному восстановлению [6]. На текущий момент данных о ЛЭ с mGluR5 антителами немного (наибольшее исследование включает 11 пациентов). Опухолевые процессы были выявлены
примерно в половине случаев (в основном лимфомы Ходжкина). Отмечено, что для mGluR5 энцефалита характерно начало с аффективных колебаний, нарушений поведения, психотической симптоматики и когнитивных нарушений с дальнейшим присоединением неврологических симптомов, а также хороший прогноз при иммуносупрессивной/противоопухо-левой терапии [45, 50, 63].
mGluR1 энцефалит протекает в основном в виде мозжечковой атаксии. Психические нарушения могут сопутствовать в ~20% случаев [62].
Neurexin-3a антитела. Развитие энцефалита с антителами к пеигехт 3-а описано у лиц среднего возраста, в основном женщин (наибольшее исследование включает 5 пациентов). Не связан со злокачественным процессом. Характерное течение заболевания включает в себя продром с гриппоподобной симптоматикой, с последующими остро развивающимися когнитивными нарушениями, судорогами, снижением уровня сознания и может мимикрировать под анти-NMDA рецепторный энцефалит, хотя психические нарушения редки и непостоянны [9, 26].
GlyR антитела. Заболевания, ассоциированные с GlyR антителами, в большинстве случаев протекают в виде прогрессирующего энцефаломиелита с ригидностью и миоклонусом и эпилепсии (48% и 22% случаев соответственно). Оставшиеся 30% представлены мозжечковой атаксией, двигательными расстройствами, демиелинизацией и когнитивными нарушениями. Сопутствующие психические расстройства («поведенческие изменения», «личностные изменения») могут встречаться в ряде случаев [7, 64].
Заключение
Таким образом, аутоиммунные энцефалиты с различными антителами могут дебютировать или протекать в виде психических (в первую очередь психотических) нарушений, а пациенты с данными заболеваниями -изначально наблюдаться у врача-психиатра. Учитывая особенности течения и клинической картины аутоиммунных энцефалитов, были выделены факторы, позволяющие предположить аутоиммунный процесс у пациентов с психотическими состояниями. В течении заболевания вызывать настороженность должно острое или подострое развитие первого психотического эпизода с последующим отсутствием эффекта от традиционной антипсихотической терапии, либо ее плохой переносимостью, подозрением на развитие злокачественного нейролептического синдрома. В клинической картине необходимо обращать внимание на атипичность психотической симптоматики (включая снижение уровня сознания), кататонию, двигательные расстройства, нарушения речи, впервые возникшие судорожные припадки, очаговую неврологическую симптоматику и вегетативные нарушения. Также важное значение имеет выявление опухолевых процессов и характерных нарушений на ЭЭГ (эпилептическая, медленновол-новая активность или «экстремальные дельта щетки»),
МРТ (усиления сигнала в медиальных частях височных долей, атрофические изменения), а также в ликворе (плеоцитоз, олигоклональные иммуноглобулины) [19, 31]. Для подтверждения диагноза аутоиммунного энцефалита необходимо выявление антител, описанных в обзоре, в сыворотке крови или ликворе пациента.
Дальнейшее изучение аутоиммунных энцефалитов, в особенности протекающих в виде «изолированных» психотических эпизодов, имеет критическое значение для совершенствования диагностики в психиатрии и выявления биологических причин психотических нарушений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Al-Diwani A., Handel A., Townsend L., Pollak T. et al. The psychopathology of NMDAR-antibody encephalitis in adults: a systematic review and phenotypic analysis of individual patient data // Lancet. Psychiatry. 2019. N 3 (6). P. 235-246.
2. Alamowitch S. Limbic encephalitis and small cell lung cancer. Clinical and immunological features // Brain. 1997. N 6 (120). P. 923-928.
3. Ambrosius W., Michalak S., Kozubski W., Kalinowska A. Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-Associated Disease: Current Insights into the Disease Pathophysiology, Diagnosis and Management // Int. J. Mol. Sci. 2020. (22). P. 1-16.
4. Boronat A., Gelfand J.M., Gresa-Arribas N., Jeong H.-Y. et al. Encephalitis and antibodies to dipeptidyl-peptidase-like protein-6, a subunit of Kv4.2 potassium channels // Ann. Neurol. 2013. N 1 (73). P. 120-128.
5. Budhram A., Leung A., Nicolle M.W., Burneo J.G. Diagnosing autoimmune limbic encephalitis // Can. Med. Assoc. J. 2019. N 19 (191). P. E529-E534.
6. Carr I. The ophelia syndrome: memory loss in hodgkin's disease // Lancet. 1982. N 8276 (319). P. 844-845.
7. Carvajal-Gonzalez A., Leite M.I., Waters P., Woodhall M. et al. Glycine receptor antibodies in PERM and related syndromes: characteristics, clinical features and outcomes // Brain. 2014. N 8 (137). P. 2178-2192.
8. Cheli M., Dinoto A., Ridolfi M., Sartori A. et al. Motor neuron disease as a treatment responsive paraneoplastic neurological syndrome in patient with small cell lung cancer, anti-Hu antibodies and limbic encephalitis // J. Neurol. Sci. 2019. (400). P. 158-159.
9. Costa A., Silva-Pinto A., Alves J., Neves N. et al. Postmalaria neurologic syndrome associated with neurexin-3a antibodies // Neurol. - Neuroimmunol. Neuroinflammation. 2017. N 5 (4). P. e392.
10. Costa F.J., Gama Marques J.A scoping review on paraneoplastic autoimmune limbic encephalitis (PALE) psychiatric manifestations // CNS Spectr. 2020. P. 1-8.
11. Dale R.C., Merheb V., Pillai S., Wang D. et al. Antibodies to surface dopamine-2 receptor in autoimmune movement and psychiatric disorders. // Brain. 2012. N Pt 11 (135).PC. 3453-3468.
12. Dalmau J. Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephalitis // Brain. 2004. N 8 (127). P. 1831-1844.
13. Dalmau J., Armangue T., Planagumà J., Radosevic M. et al. An update on anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists: mechanisms and models // Lancet. Neurol. 2019. N 11 (18). P. 1045-1057.
14. Dalmau J., Geis C., Graus F. Autoantibodies to Synaptic Receptors and Neuronal Cell Surface Proteins in Autoimmune Diseases of the Central Nervous System // Physiol. Rev. 2017. N 2 (97). P. 839-887.
15. Dalmau J., Graus F. Antibody-Mediated Encephalitis // N. Engl. J. Med. 2018. N 9 (378). P. 840-851.
16. Dalmau J., Lancaster E., Martinez-Hernandez E., Rosenfeld M. R. et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis // Lancet. Neurol. 2011. N 1 (10). P. 63-74.
17. Drekolias D., Gadela N.V., Jacob J. Paraneoplastic Confusion: A Case of Anti-Hu Encephalitis // Cureus. 2020. N 7 (12). P. e9205.
18. Dubey D., Pittock S.J., Kelly C.R., McKeon A. et al. Autoimmune encephalitis epidemiology and a comparison to infectious encephalitis // Ann. Neurol. 2018. N 1 (83). P. 166-177.
19. Elamin M., Lonergan R., Killeen R.P., O'Riordan S. et al. Posterior cortical and white matter changes on MRI in anti-AMPA receptor antibody encephalitis // Neurol. - Neuroimmunol. Neuroinflammation. 2015. N 4 (2). P. e118.
20. Endres D., Leypoldt F., Bechter K., Hasan A. et al. Autoimmune encephalitis as a differential diagnosis of schizophreniform psychosis: clinical symptomatology, pathophysiology, diagnostic approach, and therapeutic considerations // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2020. N 7 (270). P. 803-818.
21. Gable M.S., Sheriff H., Dalmau J., Tilley D.H. et al. The Frequency of Autoimmune N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis Surpasses That of Individual Viral Etiologies in Young Individuals Enrolled in the California Encephalitis Project // Clin. Infect. Dis. 2012. N 7 (54). P. 899-904.
22. Gaig C., Graus F., Compta Y., Hogl B. et al. Clinical manifestations of the anti-IgLON5 disease // Neurology. 2017. N 18 (88). P. 1736-1743.
23. Goodfellow J. A., Mackay G. A. Autoimmune encephalitis. // J. R. Coll. Physicians Edinb. 2019. N 4 (49). P. 287-294.
24. Graus F., Boronat A., Xifro X., Boix M. et al. The expanding clinical profile of anti-ampa receptor encephalitis // Neurology. 2010. N 10 (74). P. 857-859.
25. Graus F., Titulaer M. J., Balu R., Benseler S. et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis // Lancet Neurol. 2016. N 4 (15). P. 391-404.
26. Gresa-Arribas N., Planaguma J., Petit-Pedrol M., Kawachi I. et al. Human neurexin-3a antibodies associate with encephalitis and alter synapse development // Neurology. 2016. N 24 (86). P. 2235-2242.
27. Guo C.Y., Gelfand J. M., Geschwind M. D. Anti-gamma-aminobutyric acid receptor type A encephalitis: a review // Curr. Opin. Neurol. 2020. N 3 (33). P. 372-380.
28. Hao Q., Wang D., Guo L., Zhang B. Clinical characterization of autoimmune
encephalitis and psychosis // Compr. Psychiatry. 2017. (74). P. 9-14.
29. Hara M., Arino H., Petit-Pedrol M., Sabater L. et al. DPPX antibody-associated encephalitis // Neurology. 2017. N 14 (88). P. 1340-1348.
30. Harloff A., Hummel S., Kleinschmidt M., Rauer S. Anti-Ri antibodies and limbic encephalitis in a patient with carcinoid tumour of the lung // J. Neurol. 2005. N 11 (252). P. 1404-1405.
31. Herken J., Pruss H. Red Flags: Clinical Signs for Identifying Autoimmune
Encephalitis in Psychiatric Patients // Front. Psychiatry. 2017. (8).
32. Herrmann M.L., Bruchner N., Martin P., Wildgruber D. Psychosis associated to CASPR2 autoantibodies and ovarian teratoma: A case report // Psychiatry Res. 2020. (285). P. 112725.
33. Hoffmann L.A., Jarius S., Pellkofer H.L., Schueller M. et al. Anti-Ma and anti-Ta associated paraneoplastic neurological syndromes: 22 newly diagnosed patients and review of previous cases // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008. N 7 (79). P. 767-773.
34. Hoftberger R., Sonderen A. van, Leypoldt F., Houghton D. et al. Encephalitis and AMPA receptor antibodies: Novel findings in a case series of 22 patients // Neurology. 2015. N 24 (84). P. 2403-2412.
35. Hoftberger R., Titulaer M. J., Sabater L., Dome B. et al. Encephalitis and GABAB receptor antibodies: Novel findings in a new case series of 20 patients // Neurology. 2013. N 17 (81). P. 1500-1506.
36. Ibrahim Ismail I., K. John J., Ibrahim M., Al-Hashel J.Y. Paraneoplastic Limbic Encephalitis Associated with Anti-CV2/CRMP5 Antibodies Secondary to Thymoma in an Adolescent // Case Rep. Neurol. 2020. N 1 (12). P. 50-55.
37. Irani S.R., Pettingill P., Kleopa K.A., Schiza N. et al. Morvan syndrome: Clinical and serological observations in 29 cases // Ann. Neurol. 2012. N 2 (72). P. 241-255.
38. Jang Y., Lee S.-T., Lim J.-A., Kim T.-J. et al. Psychiatric symptoms delay the diagnosis of anti-LGI1 encephalitis // J. Neuroimmunol. 2018. (317). P. 8-14.
39. Kayser M. S., Kohler C. G., Dalmau J. Psychiatric Manifestations of Paraneoplastic Disorders // Am. J. Psychiatry. 2010. N 9 (167). P. 1039-1050.
40. Kayser M.S., Titulaer M.J., Gresa-Arribas N., Dalmau J. Frequency and characteristics of isolated psychiatric episodes in anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis // JAMA Neurol. 2013. N 9 (70). P. 1133-1139.
41. Kelleher E., Barry H., Cotter D. R., Corvin A. et al. Autoantibodies and Psychosis // Curr. Top. Behav. Neurosci. 2019. (44). P. 85-123.
42. Kellinghaus C., Kraus J., Blaes F., Nabavi D.G. et al. CRMP-5-Autoantibodies in Testicular Cancer Associated with Limbic Encephalitis and Choreiform Dyskinesias // Eur. Neurol. 2007. N 4 (57). P. 241-243.
43. Klein C.J., Lennon V.A., Aston P.A., McKeon A. et al. Insights From LGI1 and CASPR2 Potassium Channel Complex Autoantibody Subtyping // JAMA Neurol. 2013. N 2 (70). P. 229.
44. Kritikou I., Vgontzas A. N., Rapp M.A., Bixler E.O. Anti-Ma1- and Anti-Ma2-Associated Encephalitis Manifesting With Rapid Eye Movement Sleep Disorder and Narcolepsy With Cataplexy: A Case Report // Biol. Psychiatry. 2018. N 5 (83). P. e39-e40.
45. Lancaster E., Martinez-Hernandez E., Titulaer M. J., Boulos M. et al. Antibodies to metabotropic glutamate receptor 5 in the Ophelia syndrome // Neurology. 2011. N 18 (77). P. 1698-1701.
46. Laurido-Soto O., Brier M. R., Simon L. E., McCullough A. et al. Patient
characteristics and outcome associations in AMPA receptor encephalitis // J. Neurol. 2019. N 2 (266). P. 450-460.
47. Li W., Wu S., Meng Q., Zhang X. et al. Clinical characteristics and short-term prognosis of LGI1 antibody encephalitis: a retrospective case study // BMC Neurol. 2018. N 1 (18). P. 96.
48. Ma X., Ma L., Wang Z., Liu Y. et al. Clinical Features and Gut Microbial Alterations in Anti-leucine-rich Glioma-Inactivated 1 Encephalitis - A Pilot Study // Front. Neurol. 2020. (11).
49. Maramattom B. Paraneoplastic CRMP-5 basal ganglionitis and limbic encephalitis in an elderly Indian lady // Neurol. India. 2013. N 5 (61). P. 534.
50. Mat A., Adler H., Merwick A., Chadwick G. et al. Ophelia syndrome with metabotropic glutamate receptor 5 antibodies in CSF // Neurology. 2013. N 14 (80). P. 1349-1350.
51. Moon J., Lee S.-T., Shin J.-W., Byun J.-I. et al. Non-stiff anti-amphi-physin syndrome: Clinical manifestations and outcome after immuno-therapy // J. Neuroimmunol. 2014. N 1-2 (274). P. 209-214.
52. Ortega Suero G., Sola-Valls N., Escudero D., Saiz A. et al. Anti-Ma and anti-Ma2-associated paraneoplastic neurological syndromes // Neurol. (English Ed. 2018. N 1 (33). P. 18-27.
53. Pettingill P., Kramer H.B., Coebergh J.A., Pettingill R. et al. Antibodies to GABAA receptor a1 and y2 subunits: Clinical and serologic characterization // Neurology. 2015. N 12 (84). P. 1233-1241.
54. Pruss H., Dalmau J., Harms L., Holtje M. et al. Retrospective analysis of NMDA receptor antibodies in encephalitis of unknown origin // Neurology. 2010. N 19 (75). P. 1735-1739.
55. Sarkis R.A., Coffey M.J., Cooper J.J., Hassan I. et al. Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis: A Review of Psychiatric Phenotypes and Management Considerations: A Report of the American Neuropsychiatry Association Committee on Research // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2019. N 2 (31). P. 137-142.
56. Scotton W.J., Karim A., Jacob S. Glutamate Receptor Antibodies in Autoimmune Central Nervous System Disease: Basic Mechanisms, Clinical Features, and Antibody Detection // Methods Mol. Biol. 2019. (1941). P. 225-255.
57. Shin K.J., Ji Y.Il Anti-Hu antibody-mediated limbic encephalitis associated with cervical cancer: A case report // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2018. N 6 (44). P. 1181-1184.
58. Sillevis Smitt P., Grefkens J., Leeuw B. de, Bent M. van den et al. Survival and outcome in 73 anti-Hu positive patients with paraneoplastic encepha-lomyelitis/sensory neuronopathy // J. Neurol. 2002. N 6 (249). P. 745-753.
59. Sonderen A. van, Arino H., Petit-Pedrol M., Leypoldt F. et al. The clinical spectrum of Caspr2 antibody-associated disease // Neurology. 2016. N 5 (87). P. 521-528.
60. Sonderen A. van, Petit-Pedrol M., Dalmau J., Titulaer M.J. The value of LGI1, Caspr2 and voltage-gated potassium channel antibodies in
encephalitis // Nat. Rev. Neurol. 2017. N 5 (13). P. 290-301.
61. Sonderen A. van, Thijs R.D., Coenders E.C., Jiskoot L.C. et al. Anti-LGI1
encephalitis // Neurology. 2016. N 14 (87). P. 1449-1456.
62. Spatola M., Petit Pedrol M., Maudes E., Simabukuro M. et al. Clinical features, prognostic factors, and antibody effects in anti-mGluR1 encephalitis // Neurology. 2020. N 22 (95). P. e3012-e3025.
63. Spatola M., Sabater L., Planaguma J., Martinez-Hernandez E. et al. Encephalitis with mGluR5 antibodies: Symptoms and antibody effects. // Neurology. 2018. N 22 (90). P. e1964-e1972.
64. Swayne A., Tjoa L., Broadley S., Dionisio S. et al. Antiglycine receptor antibody related disease: a case series and literature review // Eur. J. Neurol. 2018. N 10 (25). P. 1290-1298.
65. Tuzun E., Dalmau J. Limbic Encephalitis and Variants: Classification, Diagnosis and Treatment // Neurologist. 2007. N 5 (13). P. 261-271.
66. Titulaer M.J., McCracken L., Gabilondo I., Armangue T. et al. Treatment
and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: An observational cohort study // Lancet Neurol. 2013. N 2 (12). P. 157-165.
67. Tobin W.O., Lennon V.A., Komorowski L., Probst C. et al. DPPX potassium channel antibody Frequency, clinical accompaniments, and outcomes in 20 patients // Neurology. 2014. N 20 (83). P. 1797-1803.
68. Vincent A., Bien C. G., Irani S.R., Waters P. Autoantibodies associated with diseases of the CNS: new developments and future challenges // Lancet Neurol. 2011. N 8 (10). P. 759-772.
69. Vrillon A., Carle G., Berzero G., Honnorat J. et al. Psychiatric symptoms in
anti glutamic acid decarboxylase associated limbic encephalitis in adults: a systematic review // Neurosci. Biobehav. Rev. 2020. (119). P. 128-137.
70. Wandinger K.-P., Leypoldt F., Junker R. Autoantibody-Mediated Encephalitis // Dtsch. Arztebl. Int. 2018. N 40 (115). P. 666-673.
71. Wang W., Zhang L., Chi X.-S., He L. et al. Psychiatric Symptoms of Patients With Anti-NMDA Receptor Encephalitis // Front. Neurol. 2020. (10). P. 1330.
72. Warren N., Theodoros T., Gunawardana R., Gillinder L. CASPR2 encephalitis presenting as post-partum psychosis // Aust. New Zeal. J. Psychiatry. 2019. N 2 (53). P. 174-175.
73. Xue T., Yu J., Chen S., Wang Z. et al. Different Targets of Monoclonal Antibodies in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: A Meta-Analysis Evidenced From Randomized Controlled Trials // Front. Neurol. 2020. (11).
74. Yu Z., Kryzer T. J., Griesmann G.E., Kim K.-K. et al. CRMP-5 neuronal
autoantibody: Marker of lung cancer and thymoma-related autoim-munity // Ann. Neurol. 2001. N 2 (49). P. 146-154.
75. Zhao X., Yang X., Liu X., Wang S. Clinical features and outcomes of Chinese patients with anti-y-aminobutyric acid B receptor encephalitis // Exp. Ther. Med. 2020. N 1 (20). P. 617-622.
ПСИХИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ АУТОИММУННЫХ ЭНЦЕФАЛИТАХ
А.А. Мурашко
Аутоиммунные энцефалиты (АЭ) являются быстрорастущей группой заболеваний, ассоциированных со специфичными антителами к различным структурам мозга. АЭ протекают в виде комплексной нейропсихиатрической симптоматики и могут быть причиной острых психотических состояний. Энцефалиты, связанные с антителами к внутриклеточным агентам (напр., Hu, Mal, Ma2, CRMP-5/CV-2), развиваются в основном в качестве неметастатического осложнения опухолевого процесса, клинически представлены различными неврологическими и нейропсихиатрическими синдромами и нередко плохо поддаются терапии. Энцефалиты с антителами к внеклеточным
агентам (напр., NMDA рецепторам, ЬОП, CASPR2) в меньшей степени связаны с опухолями, чаще дебютируют с психических и, в частности, психотических нарушений и отличаются значительной эффективностью патогенетической терапии. В обзоре представлены известные варианты аутоиммунных энцефалитов с акцентом на психопатологической симптоматике в их структуре, рассмотрены особенности, позволяющие предположить наличие аутоиммунного процесса у пациентов с расстройствами психотического спектра.
Ключевые слова: аутоиммунный энцефалит, лимбический энцефалит, анти-NMDA рецепторный энцефалит, психоз, психотические расстройства.
MENTAL DISORDERS IN AUTOIMMUNE ENCEPHALITIDIES
A.A. Murashko
Autoimmune encephalitidies (AE) are a rapidly growing group of disorders associated with specific antibodies to various brain structures. AE are characterized by complex neuropsychiatry symptoms and might drive acute psychotic states. Encephalitis associated with antibodies to intracellular agents (for example, Hu, Mal, Ma2, CRMP-5/CV-2) develops mainly as a non-metastatic complication of the malignancy, manifests with various neurological and neuropsychiatry syndromes, and often does not respond well to therapy. Encephalitis with antibodies to extracellular agents (for example,
NMDA receptors, LGI1, CASPR2) is less associated with tumors and more -with psychiatric and, in particular, psychotic symptoms, and is characterized by good response to pathogenetic therapy. The review presents the known variants of autoimmune encephalitidies focusing on the psychopathological symptoms, and considers the features that might suggest the underlying autoimmune process in patients with psychotic spectrum disorders.
Key words: autoimmune encephalitis, limbic encephalitis, anti-NMDA receptor encephalitis, psychosis, psychotic disorders.
Мурашко Алексей Андреевич - младший научный сотрудник Московского научно-исследовательского института психиатрии -филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П.Сербского» МЗ РФ; e-mail: murashko.a@serbsky.ru
